反应结晶做大粒径，关键在于......

  今天给大家分享一篇反应结晶如何做大粒径的文章——来自中国台湾国立中央大学Hung Lin Lee等人撰写的《Size Enlargement by Semibatch Reactive Crystallization with Varying Reactant Addition Methods and Reaction Kinetics: The Study of Dicumarol》，讲述 双香豆素 的反应结晶过程。

https://doi.org/10.1016/j.cherd.2024.07.027

    双香豆素是一个治疗 血栓、感染、肿瘤 等疾病的药物，利用 4-羟基香豆素（4-HC） 与 甲醛 在水中缩合反应得到，如下图所示：

    原工艺制备得到的产品粒径较小（1~5μm），导致过滤、干燥困难。为提高产品的粒径，改善生产操作流畅性，作者对该工艺进行了优化。

研究过程：

    作者认为现工艺得到的产品粒径小，是因为反应速率 和 结晶速率 均较大。产品在反应溶剂中溶解度太小，导致过饱和度太大时，析出小颗粒。作者考虑，反应溶剂需要对产品有一定能溶解度，在反应时候不析出，而通过后期降温析晶（即改“反应结晶” 为 “反应-冷却结晶”）。

1. 溶解度测量

    测量 4-HC（原料） 和 双香豆素（产品）在不同溶剂中的溶解度，如下图所示：

    从上图可以看出：① 原料的良溶剂有：EA、MTBE、丁酮、THF、DMA、丙酮、二氧六环、DMAc、丁醇、异丙醇、苯甲醇、乙腈、DMF、乙醇、DMSO 和 甲醇；

   ② 产品的良溶剂只有：氯仿 和 DMAc。

     作者考虑，原料首先需要在“良溶剂”中溶解，确保反应可以进行。其次，反应溶剂对产物需要有一定溶解度，以达到“反应不析出、降温析出”的目的。

    综上所述，加上产品溶解度在DMAc中随温度变化明显，作者选择 DMAc 作为反应、结晶溶剂。

2. 初期实验操作

    将 2.2g 原料 溶解在 200mL 的DMAc中，搅拌溶解后，升温至60℃后，加入 1N的 37%甲醛溶液。反应结束（没有固体析出），降温至20℃析出固体，搅拌1h后过滤、漂洗、烘干。

    改进后，产品的粒径从 5μm 提高到 100μm，如下图所示：

   但改进后的工艺有一个致命的缺点——收率低（只有7.8%，理论有54%），而且析晶时间需要8h以上（未反应完的原料作为杂质存在，导致析晶速度慢 且  不完全）！

   作者尝试滴加10倍的反溶剂加快晶体析出，但收率没有得到太大提升，且粒径却变得十分小，故舍去该方法。

3. 改进后的操作

    考虑到产品在母液中浓度一致的情况下，可以增加投料量（提高产品浓度），进而提高一次收率。

    作者将 4-HC 的投料量分别增加到3倍、4.5倍 和 6倍，即6.6g/9.9g/13.2g 的原料投入到 200mL 的DMAc 中，搅拌溶解后，升温至60℃后，加入 1N的 37%甲醛溶液（滴加后期会有产品析出）。反应结束，降温至20℃，析晶1h后过滤、漂洗、干燥。

    作者采取了下列4种甲醛滴加方式，如下图所示：

     改进后，产品的收率大幅度提高，基本与原工艺相当；析晶时间也大大缩短（12h 到 4.5h）。

4. 改进后的结果

① 粉体质量方面

   如下图所示，实例4中得到的晶体流动性最好（休止角、卡尔系数均最小）；

    同时发现，改进后五个实验得出来的成品粒径均远高于原工艺的5μm；其中实例4中的产品 粒径也最大。

② 红外、晶型方面

    从结果来看，改进后的产品，红外、晶型与市售产品一致；

③ 实例4粒径最大的原因分析

    作者监控了滴加过程中，原料、产品在体系中的浓度，如下图所示：

    在首次加入甲醛操作后，产品在体系中进入结晶“亚稳区”，此时体系过饱和但未析出晶体；

    随着第二次甲醛的加入，产品进入“不稳定区”，析出晶体。产品在溶液中的浓度回落至“饱和”水平；

    养晶45min后（从75min 到 120min），按照 0.3mL/10min 的速度滴加甲醛，使晶体逐渐生长。

    作者认为，该实例中的粒径最大、粉体流动性最好，主要是 反应速率 和 结晶速率 匹配得最好。

A key synergistic relationship between reaction kinetics and crystallization driving force was noticed in our reactive crystallization system.

   而小弟觉得，在首次析出固体后（体系变浑浊），需要停止滴加，通过养晶以让析出的固体消耗体系中残存的过饱和度（避免后续滴加过程过饱和度太大，析出大量晶核）。后续通过控制滴加速度，使 反应速率 和 晶体生长速率匹配。

    【小弟总结】很多 API （如抗生素的钠盐）最后一步需要用到反应结晶来纯化，而改善晶体粒径、流动性的关键在于如何配对好 反应速率 和 结晶速率 之间的关系（当然也需要考虑 晶核数量、搅拌速度 的影响）。在《重磅！如何提高头孢呋辛钠的稳定性 及 粉体质量！》一文中，天大的老师们就是通过对 溶剂、反应温度 的筛选，以控制过饱和度，达到制备出粗颗粒、晶型稳定的产品。

     本文提到的，筛选出合适的溶剂（对成品溶解度高的），避免产品在反应过程中过快的析出，是提高粒径的关键。

     希望本文对大家有所帮助。